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Aplicación 

Análisis at-line de mezclas mediante espectroscopia NIR portátil

La espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR) es una poderosa herramienta para evaluar la homogeneidad de mezclas de polvos industriales. En este estudio se realizó el seguimiento de la homogeneidad de una mezcla a menor escala, utilizando una mezcladora comercial. Las pruebas a menor escala forman la base para determinar el grado de variabilidad en los productos completamente mezclados. Un esfuerzo adicional permite implementar otras medidas para la uniformidad de las mezclas

La reflectancia difusa en el NIR se ajusta perfectamente al análisis y a la identificación de materiales en la industria farmacéutica. El µPHAZIRTM es apto para un rápido desarrollo de métodos para estudios cualitativos y cuantitativos de productos farmacéuticos. En este contexto, el estudio cualitativo responde a la pregunta: “¿se completó la mezcla?”; y el estudio cuantitativo responde a la pregunta: “¿cuál es el grado de la mezcla?”, o bien “¿cuál es la proporción de componentes en esta mezcla?” Un método desarrollado para responder estas preguntas de modo satisfactorio debe ser: a) fácil de crear; b) sensible; c) fácil de utilizar; d) rápido. El resultado es la determinación rápida de la homogeneidad de las mezclas, que permite aumentar el rendimiento en la operación de la unidad de mezclado.

Introducción

Los espectrómetros NIR registran la absorción de radiación entre 700 y 2500 nm, debida a la excitación de vibraciones características de uniones CH, NH y OH en gupos polares. Estas absorciones son especialmente útiles para aplicaciones farmacéuticas, ya que son sensibles a su ambiente intra-y extra-molecular. Prácticamente todo polvo en estado puro puede distinguirse de cualquier otro, incluso si ambos contienen los mismos grupos funcionales en igual proporción. Para el mezclado, pueden encontrarse características que marcan contraste entre componentes importantes. El grado de contraste determina la sensibilidad. Conforme avanza el mezclado, los distintos componentes contribuyen al espectro total de acuerdo con su absortividad y proporción en la mezcla. En consecuencia, es posible monitorear el mezclado mediante un proceso rápido y fácil de visualizar.

El grado de avance del proceso puede ser evaluado at-line analizando múltiples muestras tomadas de un único punto de la mezcla, tomando distintos puntos, o realizando un análisis cuantitativo de los componentes. Cada criterio exige diferentes análisis. El más común suele ser el método de la raíz cuadrada de la suma cuadrática de las diferencias (RSSD), con un muestreo estratificado a partir de un único punto, con un muestreo estratificado a partir de un único punto de la mezcla (número de rotación) o bien de distintos puntos sucesivos (numeros de rotación secuenciales). El uso de RSSD es lo más habitual. También es posible realizar análisis cuantitativos y semicuantitativos, por el método de análisis de componentes principales (PCA) y el de regresión PLS. En esta nota se detalla el proceso de recolección y análisis de los datos necesarios para construir y validar una aplicación µPHAZIRTM para los procesos de la unidad de mezclado. En los documentos de la FDA pueden encontrarse recomendaciones para un muestreo y análisis estratificados para determinaciones de punto final.

El monitoreo in-line de mezclas puede ser poco conveniente, y representa un gran esfuerzo de desarrollo. La información recogida es útil desde el laboratorio hasta la producción. Los procedimientos y materiales pueden variar según el tamaño de las mezcladoras. Sin embargo, la mayoría de los procesos de mezcla en la producción operan bajo parámetros fijos: materiales, carga, proporción de mezcla, tasa de rotación y tiempo. Para la producción, es posible verificar el mezclado utilizando herramientas at-line y mejorar la eficiencia de todo el proceso.

Una vez finalizado el mezclado, el material puede utilizarse en la siguiente fase del proceso farmacéutico. Esto alivia la necesidad de mezclar de más, o de poner en cuarentena la mezcla a la espera de los resultados de laboratorio. Durante la cuarentena, la mezcla puede variar su nivel de humedad y asentarse, lo cual trae problemas en el manejo. El personal y los instrumentos no trabajan a toda su capacidad.

En esta nota se realiza un seguimiento del nivel de homogeneidad creciente de una mezcla, comenzando con materiales separados, incorporados y mezclados a pequeña escala en una mezcladora comercial. El monitoreo de la mezcla se realizó recolectando muestras en forma periódica a lo largo del proceso de mezclado y registrando los espectros mediante un equipo µPHAZIRTM. El mezclado se completa una vez que los espectros no muestran diferencia.

En este estudio se presentan los resultados preliminares, tanto cualitativos como cuantitativos, para demostrar la eficacia de la aplicación de la espectroscopía NIR a la evaluación de la homogeneidad de mezclas.

Experimental

Materiales

µPHAZIRTM

Paracetamol (Sigma, USP), 1,0 kg

Lactosa hidrato (Super Tab), 1,1 kg

Mezcladora Patterson-Kelley Blend Master

Stainless Steel 8 quart V-shell.

Viales de vidrio borosilicato

Procedimiento

En una pata de la mezcladora se colocó paracetamol (acetaminofeno), y en la otra hidrato de lactosa. Las muestras se fueron extrayendo de la parte superior del polvo de cada lado, y se rotularon según la pata de la mezcladora y según el número de rotaciones. Las primeras muestras, antes de la rotación, se rotularon como Ace 0 y Lac 0. Se conservaron en viales de borosilicato. Se recogió una muestra por cada rotación durante las primeras 20, luego una cada cinco rotaciones hasta las primeras 40, y finalmente una cada diez rotaciones hasta el máximo de 50. A las 50 rotaciones se concluyó el experimento, ya que el proceso de mezclado se dio por completo.

Los espectros NIR se obtuvieron por triplicado, en tres posiciones diferentes, a través de cada vial. El proceso tomó 4 segundos por cada espectro. Los datos recogidos se descargaron a una PC vía USB, y se analizaron utilizando el Polychromix MGTM.

Resultados y discusión

La mezcla se cargó deliberadamente en la mezcladora en un modo que favoreciera el seguimiento de homogeneidad de la mezcla. Esto es, a diferencia del procedimiento normal, por el cual se carga aproximadamente la misma cantidad de cada material en cada pata.

Se recogieron espectros de los componentes individuales antes de dar comienzo al mezclado, y luego el proceso se monitoreó por observación de los espectros tras cada rotación. En la Figura 1 se muestran los espectros de los componentes puros, así como todos los espectros de la mezcla homogénea final. La convergencia de espectros durante el proceso de mezclado hacia el estado de mezcla final puede ser observada en los espectros intermedios (no mostrados). Luego de un procesamiento previo, por medio de varianza normal estándar (SNV), para compensar la diferencia en el tamaño de las partículas, se realizó una representación visual del proceso de mezclado (PCA), y luego una representación cuantitativa (gráfico de proyección sobre los ejes del PLS).

Figura 1. espectros sin transformar de la lactosa (verde) y el paracetamol (azul), antes de la mezcla. También se muestran los espectros superpuestos de Ace y Lac después de 50 vueltas cuando la mezcla es completa (rojo)

Los estudios de procesos de mezclado también mencionan la desviación estándar de espectros sucesivos como método para monitorear el momento en el que la mezcla está completa. En la Figura 2 se muestra el valor RSSD calculado a partir de los espectros (n a n+1). Una vez más, tras aproximadamente 20 espectros, el valor RSSD cae y se estabiliza, indicando poco cambio en los espectros sucesivos. La mezcla de polvo ahora parece homogénea.

El RSSD puede ser aplicado a planes más complicados de muestreos estratificados para determinar la homogeneidad de la mezcla tras un número específico de rotaciones. Se pueden identificar zonas estancadas en la mezcladora, y tomar muestras específicas de allí. Para este estudio se simularon zonas estancadas, cargando cada pata de la mezcladora con un material diferente.

El proceso de mezclado también puede ser observado en el gráfico PCA (Figura 3). Este muestra la convergencia desde materias primas (grupos rojo y verde) hasta mezcla homogénea (amarillo y azul). La homogeneidad se alcanza cuando los espectros, o valores de la proyección sobre los ejes PLS, de los subsecuentes rotaciones son estadísticamente indistintos. Para una relación específica de ingredientes, el punto donde la mezcla es homogénea es fijo.

El número de rotaciones (y por ende el tiempo necesario) para completar el mezclado en un proceso homogéneo también puede monitorearse utilizando los factores de la regresión PLS. En la Figura 4 se muestra un diagrama del primer factor PLS para cada material. Se observa una convergencia hacia una mezcla luego de aproximadamente 50 rotaciones. Esto puede significar una evaluación rápida del proceso de mezclado. Dada una tasa de rotación estándar para una mezcladora de laboratorio, 25 rpm, el proceso se completa en 2 minutos. Una vez finalizado, la mezcla puede ser llevada a la siguiente fase del proceso productivo.

Conclusiones

Se ha mostrado un método rápido para la detección de la homogeneidad de mezclas de polvo. El RSSD es un método general que puede aplicarse a cualquier situación de mezclado con un mínimo esfuerzo de calibración. Los resultados son transferibles a otras mezclas con diferentes proporciones y materiales. Sin embargo, implementaciones más específicas – RSSD con rangos específicos de longitudes de onda o modelos PCA y PLS – pueden resultar en un método más sensible. El µPHAZIRTM puede utilizarse para un monitoreo at-line rápido de los procesos de mezclado.

Sin un monitoreo, la salida desde la operación de mezclado requiere la espera de los resultados de laboratorio. Durante el tiempo de espera, el material mezclado puede cambiar sus propiedades, como el nivel de humedad o la compactación. El rendimiento general también recibe un impacto negativo. Las respuestas inmediatas que ofrecen las mediciones NIR at-line e in-line ofrecen la posibilidad de aumentar la eficiencia del personal y de los equipos.

El proceso de utilización del µPHAZIRTM at-line es similar al monitoreo in-line usando espectroscopía NIR, y ofrece los mismos beneficios. Pero los monitores in-line exigen una modificación de los equipos y una instalación/desinstalación periódica del espectrómetro. Los procedimientos son más complejos, ya que el instrumento in-line necesita diferentes tipos de mantenimiento. En cambio, con un monitoreo at-line , no se requieren modificaciones al equipamiento, sólo cambian los procedimientos respecto de una operación de mezclado sin monitoreo. Las referencias y el mantenimiento se realizan off-line.

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